SALT-I
Study of Acute Liver Transplant

L'étude SALT-I était une étude européenne, multicentrique, multinationale, rétrospective cas-population sur 3 ans (2005-2007) de patients exposés aux Anti-Inflammatoires Non-Stéroïdiens (AINS) et enregistrés sur la liste de transplantation hépatique pour Insuffisance Hépatique Aigue (IHA), auprès des centres de transplantations hépatiques dans 7 pays.

Cette étude a été réalisée à la demande des autorités règlementaires européennes (the Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP), de façon indépendante du financeur, Helsinn Healthcare SA.

Cette étude a été coordonnée par le Pr. Nicholas Moore, le chef du service. Le Pr. Assoc. S. Ezgi Gülmez, un médecin et pharmacologue, en est la responsable scientifique, en collaboration avec le Pr. Dominique Larrey, Départment d'Hepatogastroenterologie, CHU Saint- Eloi, Montpellier. Séverine Lignot-Maleyran était la chef de projet.

Un Comité Scientifique indépendant a validé et fourni des conseils sur les objectifs du protocole et la méthodologie ainsi que sur la qualité scientifique du projet. Un Comité de Validation des Evénements (Case Adjudication Committee, CAC) a évalué les cas et l'imputabilité des médicaments. Un médecin coordinateur (Comité de Sélection) dans chaque pays a suivi la sélection des cas et validé les cas.

Contexte
L'hépatotoxicité est l'une des principales causes de retrait ou d'arrêt de développement des médicaments. Sa culmination est l'IHA aboutissant à l'inscription sur la liste de transplantations hépatiques.

Objectifs
D'estimer le risque de l'IHA aboutissant à l'inscription sur la liste de transplantation de patients exposés aux AINS et de comparer le taux d'incidence aux différents AINS.

Méthode
Multicentrique, multinationale, rétrospective cas-population sur 3 ans (2005-2007) de patients exposés aux Anti-Inflammatoires Non-Stéroïdiens (AINS) et enregistrés sur la liste de transplantation hépatique pour Insuffisance Hépatique Aigue (IHA), auprès des centres de transplantations hépatiques. Elle a été réalisée sur une période de 3 ans (01/01/2005 - 31/12/2007) dans 7 pays : France, Grande-Bretagne, Grèce, Irlande, Italie, Pays-Bas et Portugal. Les cas ont été identifiés et les données des cas ont été recueillies par le biais des registres nationaux (base CRISTAL pour le France, UKTR pour l'Irlande et la Grande-Bretagne et la base LTX aux Pays Bas) ou locaux (Italie, Grèce, et Portugal) des transplantations hépatiques et des dossiers médicaux hospitaliers. Le recueil des données de consommations AINS ou le paracétamol dans les 30 jours précédant la date index - données cliniques) a été réalisé pour tous les cas « sans cause cliniquement définie ». Les populations d'utilisateurs de médicament ont été déterminées à partir des données de ventes nationales fournies par la société IMS.

Résultats
Dans les 7 pays participants, 52 des 57 centres de transplantations éligibles ont participé, 9479 patients ont été identifiés, enregistrés pour transplantation, dont 600 pour IHA. 219 (38 %) avaient « une cause cliniquement définie » et 363 (62 % des IHA analysables) n'avaient pas « de cause cliniquement définie ». Parmi ces derniers, 301 (52 % des IHA analysables) ont été « exposés à des médicaments » dans les 30 jours précédant la date index et 62 (11 % des IHA analysables) cas « n'étaient pas exposés à des médicaments ou n'avaient pas de cause cliniquement définie ». Parmi ces 301 cas ; 114 (19 % des IHA analysables) étaient des « overdoses aiguës »,  40 (7 % des IHA analysables) étaient « exposés à au moins un AINS », 147 (25 % des IHA analysables) n'étaient « pas exposés aux AINS ». Le taux d'événements ont été 4.78 (IC95%, 3,42-6,51) pour tous les AINS confondus, 6,84 (3,64-11,69) pour l'ibuprofène, 5,64 (2.43-11,11) pour  le nimésulide, 4,66 (1,71-10,14) pour le diclofénac, 4,64 (0,96-13,56) pour le kétoprofène, et 4,89 (0,59-17,66) pour le naproxène. Le taux d'incidence par millions de traitements-années pour les cas exposés au paracétamol 30 jours précédant la date index était de 9,93 (95 %CI 7,89-12,34) pour les cas exposés au paracétamol sans les intoxications et 23,53 (95 %CI 20,32-27,11) pour tous les cas exposés au paracétamol. Le taux d'événements pour tous les AINS confondus ont été significativement plus élevés en Irlande que dans les autres pays, 3,9 (IC95% 1.2-12.5) fois plus élevé que tous les pays confondus.

Conclusion
Les IHA menant à une transplantation pour les patients exposés aux AINS était un événement rare. L'évaluation du taux d'incidence par millions de traitement-années pour les cas exposés aux AINS dans les 30 jours précédant la date index, n'a montré aucune différence entre les AINS les plus utilizes. Le paracétamol semble associé à un risque 2 fois supérieur, même à dose thérapeutique (hors surdosage).